HD文献分享（正刊）--结肠炎的表观遗传记忆促进肿瘤生长

作者Evil Genius今天我们首先分享一个思路就是怎么分析不同条件下的空间重塑。首先提出问题与许多其他组织一样乳腺组织会随年龄增长不断积累体细胞突变。这些基因变化解释了为何乳腺癌的发病率在晚年升高。值得注意的是年轻患者40岁以下中发生的肿瘤与晚年发生的肿瘤有所不同但局部组织微环境在肿瘤早期发展中的作用仍不清楚。例如肿瘤发生的空间背景可能在限制、塑造或促进肿瘤形成方面发挥重要作用。然而无论是这种局部空间背景的特征还是其随年龄变化的演变方式目前都尚未被充分理解。对衰老乳腺组织更清晰的认识可能会为肿瘤的早期发展提供线索并提示预防或降低风险的方法。问题提出以后针对课题收集数据当然我们这里是空间转录组数据旨在探索乳腺组织中的细胞及其相互关系如何随年龄变化以及整个器官结构如何改变。通过空间转录组数据得以将细胞分类为上皮型或组织微环境型并确定其活化状态及多细胞结构。分析发现老年女性≥50岁的乳腺组织比年轻女性50岁的组织含有更少的细胞并且在这些细胞中增殖的细胞也更少。这一观察结果几乎适用于我们识别的所有细胞类型包括上皮细胞——即可能发生癌变的细胞。通过追踪乳腺细胞组成随年龄的变化发现年轻女性的组织中B细胞相对更丰富而年长组织中则含有更高比例的炎症细胞如M2型巨噬细胞。还发现年长组织经历了结构重塑组织微环境细胞包括免疫细胞位于离上皮细胞更远的位置并且组织中含有更少的乳腺小叶产乳腺体以及更多的脂肪。一项无偏倚的分析统计了整个年龄范围内组织特征差异的数量表明这些变化并非随年龄稳步成比例地发生而是主要发生在绝经期前后。第三步依据数据分析推断其中的生物学意义微环境对细胞的约束作用会随着年龄增长而减弱。今天分享的文献知识积累炎症是癌症的主要风险因素无论是源于自身免疫性疾病、长期感染还是环境暴露且风险通常随疾病的持续时间和严重程度而增加。炎症可能导致持久的表观遗传改变从而降低肿瘤发生的阈值。表观基因组作为癌症的因果驱动因素的作用已变得明确。当细胞应对环境挑战时表观基因组受到动态调控使DNA的新区域变得可接近和活跃将转录因子TF蛋白引导至这些位点并激活新基因和细胞功能的表达。在再生和免疫过程中表观基因组的改变在反复暴露后可以持续存在并累积从而增强对后续刺激的反应。尽管这种表观遗传“记忆”主要被描述为适应性的但有证据表明它也可能带来适应不良的后果并增加未来的疾病风险。结果1、干细胞保留结肠炎的记忆炎症记忆的存在在小鼠慢性结肠炎模型中即使组织在形态和功能上已恢复超过100天结肠干细胞的表观基因组仍与健康对照显著不同。这种记忆在分化细胞中减弱或消失。核心分子特征记忆表现为AP-1转录因子结合基序的染色质可及性累积性增加同时ETS家族基序可及性也增加而CTCF位点可及性下降。细胞异质性约10%的干细胞在结肠炎恢复后表现出极高的AP-1基序可及性且存在FOS蛋白水平升高的细胞亚群。记忆的动态维持虽然FOS蛋白水平在炎症消退后迅速下降但AP-1位点的染色质可及性下降缓慢在恢复102天后仍可检测到表明记忆是独立于TF蛋白水平而长期维持的表观遗传改变。结果2、表观遗传状态是克隆性遗传的记忆是细胞内在的将从结肠炎小鼠分离的干细胞在体外培养成类器官后即使脱离了体内的炎症微环境这些类器官仍然表现出更强的增殖能力和再生形态证明记忆是干细胞固有的。记忆具有克隆遗传性利用新开发的SHARE-TRACE技术可同时检测单细胞的克隆谱系、基因表达和染色质可及性发现AP-1基序的可及性状态能在克隆源自同一祖先的细胞群内稳定遗传。而ETS、CTCF等因子的记忆则可能依赖外部信号。AP-1驱动的再生程序AP-1的激活与一个与伤口愈合、细胞骨架重塑、干细胞增殖相关的基因程序P20高度相关。在结肠炎类器官中抑制AP-1活性会优先阻断其增殖能力。记忆的长期维持机制短期功能依赖AP-1的活性对于维持记忆表型如过度增殖是必需的。但长时间抑制AP-1并不能永久擦除记忆停药后异常表型会恢复。长期稳定储存记忆最终由染色质可及性和DNA甲基化的持久改变来编码。结肠炎导致的AP-1位点DNA去甲基化在AP-1被抑制后仍无法恢复。潜在生物学意义这种可遗传的表观状态可能赋予携带记忆的干细胞克隆适应性优势使其在组织内形成一片具有“癌前状态”的表观遗传场从而影响未来的疾病发生。结果3、FOX因子稳定AP-1结合发现关键复合motif利用seq2PRINT技术在结肠炎进展过程中鉴定出一个AP-1/FOX复合基序其可及性随炎症记忆而增加并能通过置换核小体来增强DNA可及性。FOX依赖AP-1结合抑制AP-1活性后FOX在DNA上的结合足迹也随之丢失且两者丢失程度高度相关表明FOX在这些位点的结合依赖于AP-1。这一现象在人类炎症性肠病IBD 患者来源的类器官中也得到验证。生化验证协同作用体外结合实验证实FOXA1和FOXP1均可增强AP-1与DNA的结合。其中FOXP1的作用尤为显著它不仅增强复合基序的结合还能通过蛋白-蛋白相互作用增强AP-1单独基序的结合。FOXP1的特殊机制FOXP1能显著增强JUN无需FOS 与DNA的结合为表观遗传记忆中组织特异性因子与AP-1家族特定成员如JUN协同作用的机制提供了生化基础。生物学意义FOX因子已知在肠道伤口愈合和结直肠癌CRC中发挥作用本研究揭示其核心功能之一是稳定AP-1在结肠炎记忆相关区域的结合从而连接了炎症记忆与疾病进程。结果4、结肠炎的记忆促进肿瘤生长记忆促进肿瘤生长在结肠炎恢复后的小鼠中诱导APC基因缺失模拟结直肠癌的常见起始事件其形成的腺瘤早期肿瘤比对照组体积更大。这种促进作用并非源于肿瘤数量增多而是源于单个微观肿瘤在早期生长更快。肿瘤异质性重现与干细胞中AP-1记忆的异质性一致结肠炎背景下的肿瘤中也存在一个高表达AP-1相关基因的亚群8.8%该亚群还额外激活了促癌程序如PDGF信号、增殖、血管生成。AP-1是关键驱动者在肿瘤起始阶段抑制AP-1活性可使结肠炎恢复小鼠的肿瘤体积中位数缩小近40%但对对照组无影响证明AP-1活性是介导这种促癌效应的核心。机制模型慢性炎症在结肠干细胞中编码了一种以“修复”为特征的表观遗传记忆AP-1及组织特异性TF结合位点的可及性累积增加。当这些携带记忆的干细胞获得致癌突变后记忆会通过持续激活促增殖基因程序加速恶性进展从而解释了慢性炎症为何会增加癌症风险。最后来看看方法visium HD生活很好有你更好。